第４章:化学療法
はじめに
肝細胞癌に対する化学療法に関する論文は，他の悪性腫瘍に対する化学療法のように多数の症例を検討した無作為試験といったエビデンスレベルの高いものはほとんどない。また，さまざまな化学療法が報告されているが，そのほとんどが対照群を伴わないphaseⅠ/Ⅱ相当の前向き研究や後ろ向き研究である。進行肝細胞癌に対する治療として化学療法はいまだ確立されておらず，標準的なものはない。この項でのガイドラインはあくまでもエビデンスをまとめたものと考えていただきたい。
また，保険診療で肝癌が適応疾患として認められている抗癌剤は，以下の薬剤であり，このガイドラインにある他の抗癌剤は現在保険適応がない。
| アルキル化剤（マスタード類） | シクロホスファミド |
| 代謝拮抗薬（ピリミジン系） | フルオロウラシル（5-FU），テガフール・ウラシル配合剤（UFT），シタラビン |
| 抗生物質（アントラサイクリン系） | ドキソルビシン，エピルビシン，ミトキサントロン |
| 抗生物質（その他） | マイトマイシンC |
| 白金製剤 | シスプラチン* |
*動注製剤（100 mg）のみ2004年7月発売
文献の選択
英語文献として，MEDLINEをデータベースとして，1982～2002年10月第3週までを検索対象期間とし，研究デザインがGuideline，Systematic Review，Meta-Analysis，Randomized Controlled Trial（RCT），Controlled Clinical Trial（CCT），Clinical Trial，Multi-Center Study，Cohort Study，Case-Control Study，Case Seriesを対象に，「Hepatocellular carcinoma」，「Chemotherapy」をキーワードに検索した855件についてAbstractを評価した。
日本語文献については，医学中央雑誌をデータベースとして，「肝細胞癌」，「化学療法」などをキーワードとして検索した2,103件について抄録を評価した。
原則として英語文献を採択し，評価は，論文形式，症例数，研究デザインを基に選択した。また塞栓を含む治療，手術前後の化学療法，開発中の薬剤や使用されなくなった薬剤を用いたものは除外した。抗腫瘍効果判定があいまいなものも除外した。
第４章:化学療法
Research Question. 36
肝細胞癌化学療法はどのような症例に行われるか？
【サイエンティフィックステートメント】
化学療法の適応そのものを検討した論文はなかったため，肝細胞癌に対する化学療法を検討した論文の中の対象症例選択について検討した。
肝細胞癌に対する化学療法は，手術，TAE，経皮的治療など既存の治療にて効果が期待できない症例を対象に行われていた。肝細胞癌の進行度に関しては明確な記載がなく，報告により一定でなかった。
全身化学療法の効果因子を検討した報告で，performance status 2～3，腹水あり，腫瘍の肝占有率50％以上，門脈本幹腫瘍塞栓，血清ビリルビン値2.0 mg/dl以上に該当する症例では奏効例がないため，高度進行肝細胞癌，高度肝機能低下例では全身化学療法は推奨されないと結論していた（LF02440 1）Level 4）。
遠隔転移を伴う進行肝細胞癌に関しては，一部の論文で遠隔転移のある症例を含めた検討をしていた（LF02089 2）Level 1b，LF07142 3）Level 1a）が，遠隔転移症例のみを対象にした論文はなかった。また遠隔転移症例を適応外とする科学的根拠もなかった。
【解 説】
化学療法の適応そのものに関して論じた論文はなかったため，科学的根拠がある推奨はなかった。今回，化学療法の適応についてそれぞれの論文の症例選択を参考にまとめた。
ほとんどの対象症例が，既存の治療法である肝切除，局所療法，塞栓療法の適応外またはそれらで治療困難な症例を対象としていた。対象の選択基準は，使用する薬剤により，白血球数（好中球数），血小板数，performance status，腎機能（血清クレアチニン値），肝機能（血清ビリルビン値，アミノトランスフェラーゼ），心機能（心筋梗塞の既往など）などにそれぞれ基準を設けていた。
【参考文献】
- 1） LF02440 Nagahama H, Okada S, Okusaka T, Ishii H, Ikeda M, Nakasuka H, et al. Predictive factors for tumor response to systemic chemotherapy in patients with hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol 1997；27（5）：321─4.
- 2） LF02089 Chung YH, Song IH, Song BC, Lee GC, Koh MS, Yoon HK, et al. Combined therapy consisting of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon-alpha for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein thrombosis or distant metastasis. Cancer 2000；88（9）：1986─91.
- 3） LF07142 Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, Kusano N, Hironaka K, Masuhara M, et al. Novel arterial infusion chemotherapy using cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Hepatol Res 2002；1（23）：7─17.
第４章:化学療法
Research Question. 37
全身化学療法に比べて肝動注化学療法は有用か？
【サイエンティフィックステートメント】
肝動注化学療法と全身化学療法による肝細胞癌への薬剤の集積についてシスプラチン（CDDP）を用いた比較では，肝動注化学療法でより薬剤が腫瘍に集積した（LF01885 1）Level 4）。ドキソルビシンによる肝動注化学療法と全身化学療法を比較したRCTでは，抗腫瘍効果（奏効率）は肝動注化学療法が優れていた（60％ vs. 44.1％）が，生存期間は両群に統計学的有意差を認めなかった（LF02215 2）Level 1b）。皮下埋め込み型動注ポートを用いた肝動注化学療法は，入院期間，費用，QOLの面で優れていた（LF02419 3）Level 2a，LF02653 4）Level 4）。
【解説】
肝動注化学療法は，その手技の特殊性はあるものの，高濃度の抗癌剤を肝細胞癌に直接投与することが可能であり，また全身の抗癌剤の濃度も低く抑えられ，全身への副作用の頻度は低くなるものと考えられている。
肝細胞癌化学療法の投与法として，全身化学療法と肝動注化学療法を比較したRCTが1件だけあったが，動注化学療法が有用であるという結論には至っていなかった。また，それぞれ化学療法を施行している論文の奏効率についても比較した。症例数や対象症例選択などの違いはあるものの，全身化学療法の奏効率は0～39％，肝動注化学療法の奏効率は8～77％の報告であり，肝動注化学療法が高い傾向がある（表1参照）。これらの奏効率と1件のRCTでの奏効率の差と入院期間，費用，QOLの面でも優れているという報告より，肝動注化学療法がより有用であると判断した。しかし，RCTがあるものの1件のみで，各群35例程度の症例数であること，生存期間でも有意差はみられず，肝動注の有用性の結論は出てないため，この推奨の強さをグレードC1とした。
副作用の点で肝動注化学療法は，全身化学療法に比較して肝機能への影響やカテーテル合併症などが起こると考えられるが，副作用について比較検討した論文はなかった。
【参考文献】
- 1） LF01885 Court WS, Order SE, Siegel JA, Johnson E, DeNittis AS, Principato R, et al. Remission and survival following monthly intraarterial cisplatinum in nonresectable hepatoma. Cancer Invest 2002；20（5─6）：613─25.
- 2） LF02215 Tzoracoleftherakis EE, Spiliotis JD, Kyriakopoulou T, Kakkos SK. Intra-arterial versus systemic chemotherapy for non-operable hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1999；46（26）：1122─5.
- 3） LF02419 Sakai Y, Izumi N, Tazawa J, Yoshida T, Sakai H, Yauchi T, et al. Treatment for advanced hepatocellular carcinoma by transarterial chemotherapy using reservoirs or one-shot arterial chemotherapy. J Chemother 1997；9（5）：347─51.
- 4） LF02653 Iwamiya T, Sawada S, Ohta Y. Repeated arterial infusion chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma using an implantable drug delivery system. Cancer Chemother Pharmacol 1994；33 Suppl：S134─8.
第４章:化学療法
Research Question. 38
化学療法で有効な薬剤は何か？
【サイエンティフィックステートメント】
さまざまな薬剤が単剤または多剤併用で用いられていた。論文の多くは，少数例を対象としたパイロット的検討であり，有効とされる薬剤，またその組合せについては研究段階であった。そのためそれぞれの論文での奏効率を比較したところ，単剤での奏効率は全身投与5～28％，肝動注8～60％であった。また，多剤併用での奏効率は全身投与11.8～39％，肝動注で33～77％の報告があった（表1参照1）─34））。
【解説】
奏効率が50％を超える報告もあるが，いずれも少数例を対象としたエビデンスレベル4の対照を伴わない研究であったため，推奨する薬剤またはその組合せはないと判断した。
使用されている薬剤として，以前はドキソルビシンが中心に用いられ，近年5-FU，シスプラチンが中心となって用いられるようになってきた。また最近ではイリノテカン，ゲムシタビン，パクリタキセルなどの新しい抗癌剤も検討されているが効果は低かった。少数例のphase I / IIに相当する報告がほとんどであるが，単剤よりも多剤で用いられる方が奏効率は高い傾向があった。最近の報告では，低用量シスプラチンと5-FUを組み合わせた方法やインターフェロンを併用した化学療法が比較的よい奏効率を示していた（表1 1）─34），表2参照35）─40））。
【参考文献】
- ＜表1＞
- 1） LF03063 Lai CL, Wu PC, Chan GC, Lok AS, Lin HJ. Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer 1988；62（3）：479─83.
- 2） LF03311 Melia WM, Johnson PJ, Williams R. Induction of remission in hepatocellular carcinoma. A comparison of VP 16 with adriamycin. Cancer 1983；51（2）：206─10.
- 3） LF03238 Colombo M, Tommasini MA, Del Ninno E, Rumi MG, De Fazio C, Dioguardi ML. Hepatocellular carcinoma in Italy: report of a clinical trial with intravenous doxorubicin. Liver 1985；5（6）：336─41.
- 4） LF03265 Chlebowski RT, Brzechwa-Adjukiewicz A, Cowden A, Block JB, Tong M, Chan KK. Doxorubicin（75 mg/m2）for hepatocellular carcinoma: clinical and pharmacokinetic results. Cancer Treat Rep 1984；68（3）：487─91.
- 5） LF02613 Falkson G, Burger W. A phase II trial of vindesine in hepatocellular cancer. Oncology 1995；52（1）：86─7.
- 6） LF01957 Pohl J, Zuna I, Stremmel W, Rudi J. Systemic chemotherapy with epirubicin for treatment of advanced or multifocal hepatocellular carcinoma. Chemotherapy 2001；47（5）：359─65.
- 7） LF02614 Porta C, Moroni M, Nastasi G, Arcangeli G. 5-Fluorouracil and d,l-leucovorin calcium are active to treat unresectable hepatocellular carcinoma patients: preliminary results of a phase II study. Oncology 1995；52（6）：487─91.
- 8） LF01884 Ueno H, Okada S, Okusaka T, Ikeda M, Kuriyama H. Phase I and pharmacokinetic study of 5-fluorouracil administered by 5-day continuous infusion in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2002；49（2）：155─60.
- 9） LF03107 Falkson G, Ryan LM, Johnson LA, Simson IW, Coetzer BJ, Carbone PP, et al. A random phase II study of mitoxantrone and cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. An ECOG study. Cancer 1987；60（9）：2141─5.
- 10）LF06222 Ravry MJ, Omura GA, Bartolucci AA, Einhorn L, Kramer B, Davila E. Phase II evaluation of cisplatin in advanced hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma: a Southeastern Cancer Study Group Trial. Cancer Treat Rep 1986；70（2）：311─2.
- 11）LF02770 Okada S, Okazaki N, Nose H, Shimada Y, Yoshimori M, Aoki K. A phase 2 study of cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. Oncology 1993；50（1）：22─6.
- 12）LF06217 Yoshino M, Okazaki N, Yoshida T, Kanda Y, Miki M, Oda H, et al. A phase II study of etoposide in patients with hepatocellular carcinoma by the Tokyo Liver Cancer Chemotherapy Study Group. Jpn J Clin Oncol 1989；19（2）：120─2.
- 13）LF06220 Shiu W, Mok SD, Leung N, Li M, Zacharia A, Li A, et al. Phase 2 study of high dose etoposide（VP16-213）in hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol 1987；17（2）：113─5.
- 14）LF02087 Yang TS, Lin YC, Chen JS, Wang HM, Wang CH. Phase II study of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2000；89（4）：750─6.
- 15）LF07144 Ulrich-Pur H, Kornek GV, Fiebiger W, Schull B, Raderer M, Scheithauer W. Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with biweekly high-dose gemcitabine. Oncology 2001；4（60）：313─5.
- 16）LF02416 Wall JG, Benedetti JK, OﾕRourke MA, Natale RB, Macdonald JS. Phase II trial to topotecan in hepatocellular carcinoma: a Southwest Oncology Group study. Invest New Drugs 1997；15（3）：257─60.
- 17）LF01953 O'Reilly EM, Stuart KE, Sanz-Altamira PM, Schwartz GK, Steger CM, Raeburn L, et al. A phase II study of irinotecan in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2001；91（1）：101─5.
- 18）LF02272 Chao Y, Chan WK, Birkhofer MJ, Hu OY, Wang SS, Huang YS, et al. Phase II and pharmacokinetic study of paclitaxel therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients. Br J Cancer 1998；78（1）：34─9.
- 19）LF02402 Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Moroni M, Bertulezzi G, Civelli L, Pugliese P, et al. Epirubicin and etoposide combination chemotherapy to treat hepatocellular carcinoma patients: a phase II study. Eur J Cancer 1997；33（11）：1784─8.
- 20）LF07139 Yang TS, Wang CH, Hsieh RK, Chen JS, Fung MC. Gemcitabine and doxorubicin for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase I - II trial. Ann Oncol 2002；11（13）：1771─8.
- 21）LF07141 Boucher E, Corbinais S, Brissot P, Boudjema K, Raoul JL. Treatment of hepatocellular carcinoma（HCC）with systemic chemotherapy combining epirubicin, cisplatinum and infusional 5-fluorouracil（ECF regimen）. Cancer Chemother Pharmacol 2002；4（50）：305─8.
- 22）LF02215 Tzoracoleftherakis EE, Spiliotis JD, Kyriakopoulou T, Kakkos SK. Intra-arterial versus systemic chemotherapy for non-operable hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1999；46（26）：1122─5.
- 23）LF02419 Sakai Y, Izumi N, Tazawa J, Yoshida T, Sakai H, Yauchi T, et al. Treatment for advanced hepatocellular carcinoma by transarterial chemotherapy using reservoirs or one-shot arterial chemotherapy. J Chemother 1997；9（5）：347─51.
- 24）LF02382 Malik IA, Khan WA, Haq S, Sabih M. A prospective phase II trial to evaluate the efficacy and toxicity of hepatic arterial infusion of ifosfamide in patients with inoperable localized hepatocellular carcinoma. Am J Clin Oncol 1997；20（3）：289─92.
- 25）LF01885 Court WS, Order SE, Siegel JA, Johnson E, DeNittis AS, Principato R, et al. Remission and survival following monthly intraarterial cisplatinum in nonresectable hepatoma. Cancer Invest 2002；20（5─6）：613─25.
- 26）LF01870 Alexandre J, Tigaud JM, Gross-Goupil M, Gornet JM, Romain D, Azoulay D, et al. Combination of topotecan and oxaliplatin in inoperable hepatocellular cancer patients. Am J Clin Oncol 2002；25（2）：198─203.
- 27）LF01918 Sangro B, Rios R, Bilbao I, Beloqui O, Herrero JI, Quiroga J, et al. Efficacy and toxicity of intra-arterial cisplatin and etoposide for advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2002；62（4）：293─8.
- 28）LF06216 Yodono H, Sasaki T, Tarusawa K, Midorikawa H, Saito Y, Takekawa SD. Arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma using EPF and EAP therapies. Cancer Chemother Pharmacol 1992；31 Suppl：S89─92.
- 29）LF06214 Ando E, Yamashita F, Tanaka M, Tanikawa K. A novel chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombosis of the main trunk of the portal vein. Cancer 1997；79（10）：1890─6.
- 30）LF06215 Toyoda H, Nakano S, Kumada T, Takeda I, Sugiyama K, Osada T, et al. The efficacy of continuous local arterial infusion of 5-fluorouracil and cisplatin through an implanted reservoir for severe advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 1995；52（4）：295─9.
- 31）LF00319 Okuda K, Tanaka M, Shibata J, Ando E, Ogata T, Kinoshita H, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with continuous low dose administration of cisplatin and 5-fluorouracil for multiple recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment. Oncol Rep 1999；6（3）：587─91.
- 32）LF06274 Itamoto T, Nakahara H, Tashiro H, Haruta N, Asahara T, Naito A, et al. Hepatic arterial infusion of 5-fluorouracil and cisplatin for unresectable or recurrent hepatocellular carcinoma with tumor thrombus of the portal vein. J Surg Oncol 2002；80（3）：143─8.
- 33）LF07140 Ando E, Tanaka M, Yamashita F, Kuromatsu R, Yutani S, Fukumori K, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: analysis of 48 cases. Cancer 2002；3（95）：588─95.
- 34）LF07142 Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, Kusano N, Hironaka K, Masuhara M, et al. Novel arterial infusion chemotherapy using cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Hepatol Res 2002；1（23）：7─17.
- ＜表2＞
- 35）LF02516 Ji SK, Park NH, Choi HM, Kim YW, Lee SH, Lee KH, et al. Combined cis-platinum and alpha interferon therapy of advanced hepatocellular carcinoma. Korean J Intern Med 1996；11（1）：58─68.
- 36）LF02633 Feun LG, Savaraj N, Hung S, Reddy R, Jeffers L, Benedetto P, et al. A phase II trial of recombinant leukocyte interferon plus doxorubicin in patients with hepatocellular carcinoma. Am J Clin Oncol 1994；17（5）：393─5.
- 37）LF02729 Patt YZ, Yoffe B, Charnsangavej C, Pazdur R, Fischer H, Cleary K, et al. Low serum alpha-fetoprotein level in patients with hepatocellular carcinoma as a predictor of response to 5-FU and interferon-alpha-2b. Cancer 1993；72（9）：2574─82.
- 38）LF02089 Chung YH, Song IH, Song BC, Lee GC, Koh MS, Yoon HK, et al. Combined therapy consisting of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon-alpha for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein thrombosis or distant metastasis. Cancer 2000；88（9）：1986─91.
- 39）LF07147 Sakon M, Nagano H, Dono K, Nakamori S, Umeshita K, Yamada A, et al. Combined intraarterial 5-fluorouracil and subcutaneous interferon-alpha therapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major portal branches. Cancer 2002；94（2）：435─42.
- 40）LF01916 Kaneko S, Urabe T, Kobayashi K. Combination chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma complicated by major portal vein thrombosis. Oncology 2002；62 Suppl 1：69─73.
第４章:化学療法
Research Question. 39
インターフェロン併用化学療法は有用か？
【サイエンティフィックステートメント】
シスプラチン肝動注とインターフェロン-α全身投与の併用療法は，門脈本幹腫瘍塞栓または遠隔転移のある肝細胞癌に対し，シスプラチン単独肝動注とのRCTにて有用と証明された（奏効率33％ vs. 14％，p＜0.05）（LF02089 1）Level 1b）。インターフェロン併用シスプラチン全身投与では奏効率13.3％，生存期間の延長もみられた（LF02516 2）Level 3）。
【解説】
インターフェロン併用の有無を比較したRCTは1件だけであった。その報告ではインターフェロン併用肝動注化学療法は有用と結論している。またインターフェロン併用化学療法を施行した論文の奏効率は全身投与10～18％，肝動注33～73％であり，肝動注化学療法に併用することによって，より効果がある傾向であった（表2参照）。RCTがあり，有用と結論しているので推奨の強さはグレードAとなるところであるが，1件だけの報告であり，検討症例数が各群20例程度であるため，推奨の強さのグレードはC1とした。
【参考文献】
- 1） LF02089 Chung YH, Song IH, Song BC, Lee GC, Koh MS, Yoon HK, et al. Combined therapy consisting of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon-alpha for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein thrombosis or distant metastasis. Cancer 2000；88（9）：1986─91.
- 2） LF02516 Ji SK, Park NH, Choi HM, Kim YW, Lee SH, Lee KH, et al. Combined cis-platinum and alpha interferon therapy of advanced hepatocellular carcinoma. Korean J Intern Med 1996；11（1）：58─68.
第４章:化学療法
Resaerch Question. 40
経口化学療法は効果があるのか？
【サイエンティフィックステートメント】
経口抗癌剤として5-FUとその誘導体が用いられることが多く，その奏効率は0～17％であった（LF01965 1）Level 4，LF02268 2）Level 4，LF02452 3）Level 4，LF02640 5）Level 4，LF06223 6）Level 1b，LF02157 7）Level 4）。ホルモン療法と経口抗癌剤との併用により24.2％の奏効率を示した（LF02470 4）Level 4）。経口抗癌剤としてさまざまな薬剤が使用されており，いずれも副作用は軽度で耐容性があるものの，奏効率も低く予後改善効果もみられなかった。
【解説】
いずれの報告も10～45例と少数例のエビデンスレベル4の報告であり，奏効を示さなかった論文が3件あった。奏効率も低く予後改善効果もみられないが，治療を否定できるエビデンスレベルの高い論文はなかったため，推奨の強さのグレードはC2と判断した。
【参考文献】
- 1） LF01965 Llovet JM, Ruff P, Tassopoulos N, Castells L, Bruix J, El-Hariry I, et al. A phase II trial of oral eniluracil/5-fluorouracil in patients with inoperable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2001；37（11）：1352─8.
- 2） LF02268 Yamashita F, Tanaka M, Fukumori K, Ando E, Yano Y, Kato O, et al. A crossover study of oral administration of UFT in chronic liver disease: comparison of continuous and intermittent schedules. Anticancer Drugs 1998；9（5）：399─404.
- 3） LF02452 Suto T, Miyazawa J, Watanabe Y, Suto K, Yoshida Y, Sakata Y. The effect of YNK-01（an oral prodrug of cytarabine）on hepatocellular carcinoma. Semin Oncol 1997；24（2 Suppl 6）：S6-122─S6-9.
- 4） LF02470 Cheng AL, Chen YC, Yeh KH, Chuang SE, Chen BR, Chen DS. Chronic oral etoposide and tamoxifen in the treatment of far-advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 1996；77（5）：872─7.
- 5） LF02640 Wierzbicki R, Ezzat A, Abdel-Warith A, Ayoub A, Kagevi I, Fadda M, et al. Phase II trial of chronic daily VP-16 administration in unresectable hepatocellular carcinoma（HCC）. Ann Oncol 1994；5（5）：466─7.
- 6） LF06223 Link JS, Bateman JR, Paroly WS, Durkin WJ, Peters RL. 5-Flourouracil in hepatocellular carcinoma: report of twenty-one cases. Cancer 1977；39（5）：1936─9.
- 7） LF02157 Lencioni M, Falcone A, Allegrini G, Pfanner E, Masi G, Brunetti I, et al. Oral doxifluridine in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study. Oncology 2000；59（3）：204─9.
第４章:化学療法
Reserach Question. 41
ホルモン療法は有効か？
【サイエンティフィックステートメント】
二重盲RCTにてタモキシフェンは抗腫瘍効果や生存期間延長を示さなかった（LF01616 1）Level 1b）。タモキシフェンは進行例，治癒的局所治療例のいずれの症例の生命予後も改善しない（LF01888 2）Level 1b）。RCTでタモキシフェンは進行肝細胞癌合併肝硬変患者の予後を改善しなかった（LF02321 3）Level 1b）。抗アンドロゲン療法は効果がない（LF02322 4）Level 1b）。タモキシフェンは肝細胞癌患者の生存期間延長に有用でない（LF02344 5）Level 1b）。高用量タモキシフェンによるRCTでは生存期間の延長はなく，死亡率が増加し，QOLの改善も認めなかった（LF07143 6）Level 1a）。
【解説】
ホルモン療法については大規模RCTが行われており，効果がないという十分なエビデンスがあると判断し，推奨の強さのグレードはDとした。
【参考文献】
- 1） LF01616 Castells A, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Roca M, Boix L, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with tamoxifen: a double-blind placebo-controlled trial in 120 patients. Gastroenterology 1995；109（3）：917─22.
- 2） LF01888 Perrone F, Gallo C, Daniele B, Gaeta GB, Izzo F, Capuano G, et al. Tamoxifen in the treatment of hepatocellular carcinoma: 5-year results of the CLIP-1 multicentre randomised controlled trial. Curr Pharm Des 2002；8（11）：1013─9.
- 3） LF02321 Riestra S, Rodriguez M, Delgado M, Suarez A, Gonzalez N, de la Mata M, et al. Tamoxifen does not improve survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 1998；26（3）：200─3.
- 4） LF02322 Grimaldi C, Bleiberg H, Gay F, Messner M, Rougier P, Kok TC, et al. Evaluation of antiandrogen therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer multicentric double-blind trial. J Clin Oncol 1998；16（2）：411─7.
- 5） LF02344 CLIP Group（Cancer of the Liver Italian Programme）. Tamoxifen in treatment of hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 1998；352（9121）：17─20.
- 6） LF07143 Chow PK, Tai BC, Tan CK, Machin D, Win KM, Johnson PJ, et al. High-dose tamoxifen in the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma: A multicenter randomized controlled trial. Hepatology 2002；5（36）：1221─6.
第４章:化学療法
Reserach Question. 42
インターフェロン単独療法は有用か？
【サイエンティフィックステートメント】
進行肝細胞癌患者に対するインターフェロン単独治療は，300万単位でも副作用が多く認められ，約50％の症例が治療を中断し，奏効率も6.6％と低かった（LF01311 1）Level 1b）。さらに高用量のインターフェロンを用いた場合は，腫瘍縮小は認めず，63％の症例が減量または中断し治療継続不能であった（LF03213 2）Level 1b）。これらのインターフェロン単独治療のRCTにより，インターフェロン単独治療は，副作用のため耐容性が十分ではなく，また抗腫瘍効果が低いこと，生存期間延長もみられず，多くの副作用を伴うことが示された。そのためインターフェロン単独療法は肝細胞癌の化学療法にはならない。
【解説】
対象症例は少ないものの2件のRCTがあり，いずれも効果がないと結論しているため推奨の強さのグレードはDと判断した。しかし，いずれのRCTも少数例のみの検討である。
【参考文献】
- 1） LF01311 Llovet JM, Sala M, Castells L, Suarez Y, Vilana R, Bianchi L, et al. Randomized controlled trial of interferon treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000；31（1）：54─8.
- 2） LF03213 Sachs E, Di Bisceglie AM, Dusheiko GM, Song E, Lyons SF, Schoub BD, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with recombinant leucocyte interferon: a pilot study. Br J Cancer 1985；52（1）：105─9.
第４章:化学療法
Resaerch Question. 43
化学療法の治療効果予測因子・予後因子は何か？
【サイエンティフィックステートメント】
肝細胞癌の抗癌剤による化学療法の治療効果予測因子および予後因子については，標準的な治療法が確立されていないものの，それぞれの治療法でさまざまな因子が検討されていた。治療効果予測因子としては4つの論文で検討されていた。血小板数（LF01918 3）Level 4），肝硬変の合併（LF01883 2）Level 3，LF06218 12）Level 4），血清ビリルビン値，HCV陽性（LF01883 2）Level 3），片葉（LF02440 5）Level 4）が治療効果予測因子として統計学的に指摘されていた。
予後因子の検討は12の論文で検討されていた。治療として化学療法の有無とその奏効（LF00319 1）Level 2b，LF02364 4）Level 4，LF02516 6）Level 3，LF07140 13）Level 4），腫瘍進展因子として血管侵襲，Okuda病期など（LF01883 2）Level 3，LF02516 6）Level 3，LF02803 7）Level 4），患者因子として，performance status（LF03107 8）Level 4，LF03211 9）Level 4，LF03238 10）Level 4），肝硬変合併と肝予備能（LF01883 2）Level 3，LF01918 3）Level 4，LF03107 8）Level 4，LF03211 9）Level 4，LF06218 12）Level 4），臨床症状，肝腫大，黄疸など（LF03211 9）Level 4）が挙げられている。検査成績としては血清ビリルビン，AFP，ALP，HBs抗原陽性などが統計学的有意差を示した（LF02516 6）Level 3，LF03107 8）Level 4，LF03264 11）Level 1b）。
治療効果予測因子と予後予測因子は報告によって一定ではなく，科学的根拠のある因子はなかった。
【解説】
治療効果予測因子や予後因子を中心に検討した論文は2つのみであった（LF02440 5）Level 4，LF03211 9）Level 4）。いずれも全身化学療法を行った論文であった。さらに，論文の中に因子解析をしていた論文も検討した。治療効果予測因子はばらつきがあり，いまだ明らかではない。また予後因子についても，腫瘍因子として腫瘍進展度，患者側因子として肝機能が挙げられることが多いが，いずれの論文もエビデンスレベルの高い論文はなく，科学的根拠のある治療効果予測因子や予後因子は現在のところはっきりしないと判断した。このため推奨の強さのグレードは評価できず，根拠の強さとして言い切れる科学的な根拠がないグレードCとした。
【参考文献】
- 1） LF00319 Okuda K, Tanaka M, Shibata J, Ando E, Ogata T, Kinoshita H, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with continuous low dose administration of cisplatin and 5-fluorouracil for multiple recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment. Oncol Rep 1999；6（3）：587─91.
- 2） LF01883 Leung TW, Tang AM, Zee B, Yu SC, Lai PB, Lau WY, et al. Factors predicting response and survival in 149 patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination cisplatin, interferon-alpha, doxorubicin and 5-fluorouracil chemotherapy. Cancer 2002；94（2）：421─7.
- 3） LF01918 Sangro B, Rios R, Bilbao I, Beloqui O, Herrero JI, Quiroga J, et al. Efficacy and toxicity of intra-arterial cisplatin and etoposide for advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2002；62（4）：293─8.
- 4） LF02364 Urabe T, Kaneko S, Matsushita E, Unoura M, Kobayashi K. Clinical pilot study of intrahepatic arterial chemotherapy with methotrexate, 5-fluorouracil, cisplatin and subcutaneous interferon-alpha-2b for patients with locally advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 1998；55（1）：39─47.
- 5） LF02440 Nagahama H, Okada S, Okusaka T, Ishii H, Ikeda M, Nakasuka H, et al. Predictive factors for tumor response to systemic chemotherapy in patients with hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol 1997；27（5）：321─4.
- 6） LF02516 Ji SK, Park NH, Choi HM, Kim YW, Lee SH, Lee KH, et al. Combined cis-platinum and alpha interferon therapy of advanced hepatocellular carcinoma. Korean J Intern Med 1996；11（1）：58─68.
- 7） LF02803 Nakamura K, Takashima S, Takada K, Fujimoto K, Kaminou T, Nakatsuka H, et al. Clinical evaluation of intermittent arterial infusion chemotherapy with an implanted reservoir for hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1992；31 Suppl：S93─8.
- 8） LF03107 Falkson G, Ryan LM, Johnson LA, Simson IW, Coetzer BJ, Carbone PP, et al. A random phase II study of mitoxantrone and cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. An ECOG study. Cancer 1987；60（9）：2141─5.
- 9） LF03211 Ihde DC, Matthews MJ, Makuch RW, McIntire KR, Eddy JL, Seeff LB. Prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma receiving systemic chemotherapy. Identification of two groups of patients with prospects for prolonged survival. Am J Med 1985；78（3）：399─406.
- 10）LF03238 Colombo M, Tommasini MA, Del Ninno E, Rumi MG, De Fazio C, Dioguardi ML. Hepatocellular carcinoma in Italy: report of a clinical trial with intravenous doxorubicin. Liver 1985；5（6）：336─41.
- 11）LF03264 Choi TK, Lee NW, Wong J. Chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. Adriamycin versus quadruple chemotherapy. Cancer 1984；53（3）：401─5.
- 12）LF06218 Doci R, Bignami P, Bozzetti F, Bonfanti G, Audisio R, Colombo M, et al. Intrahepatic chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 1988；61（10）：1983─7.
- 13）LF07140 Ando E, Tanaka M, Yamashita F, Kuromatsu R, Yutani S, Fukumori K, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: analysis of 48 cases. Cancer 2002；3（95）：588─95.
RQ:43へ | ページトップへ
| 第4章「おわりに」へ
抗癌剤の副作用
肝細胞癌化学療法に抗癌剤を使用する場合の副作用は，それぞれの薬剤にて異なってくる。
肝細胞癌のほとんどが慢性肝炎や肝硬変などの慢性肝疾患を背景に有するため，白血球，赤血球，血小板などが治療前より低下していることが多い。ほとんどの抗癌剤には副作用として骨髄抑制があるので，肝細胞癌に抗癌剤を用いる際には，その血液毒性に十分注意する必要がある。
その他の副作用に関しては，投与した薬剤により異なってくる。
以下に主に用いられる抗癌剤の副作用を示す。
●5-FU系（5-FUなど）
食欲不振，悪心・嘔吐などの消化器症状，下痢，全身倦怠感，消化性潰瘍，口腔内潰瘍，骨髄抑制，ビリルビン上昇
●白金製剤系（シスプラチン，オキサリプラチン）
好中球減少，血小板減少などの骨髄抑制，悪心・嘔吐などの消化器症状，腎障害，ビリルビン上昇など
●アントラサイクリン系（ドキソルビシン，エピルビシン，ミトキサントロン）
脱毛，好中球減少，消化器症状，粘膜炎，敗血症，心機能低下など
●エトポシド
脱毛，嘔気，好中球減少，血小板減少など
●イリノテカン
悪心・嘔吐などの消化器症状，粘膜炎，好中球・血小板減少などの骨髄抑制，貧血，全身倦怠感，高ビリルビン血症など
●ゲムシタビン
白血球減少，貧血，血小板減少，肝障害，皮疹など
●パクリタキセル
好中球減少，血小板減少，感染，アレルギーなど
おわりに
肝細胞癌化学療法における研究は，他の固形癌，たとえば欧米より報告のある大腸癌のような大規模なランダム化研究はなく，100例未満，ほとんどが50例未満でランダム化されていないパイロット的研究であった。今回の「エビデンスに基づいた」という点からは，一部を除きレベルの高いものは少ない。
いまだに「どのような症例に，どのような抗癌剤を，どのように投与することが好ましいのか」という結論さえ出ていない状態である。
そのため化学療法を施行するにあたっては，少ないとはいえエビデンスに基づいて行うこと，またRCTによってよりエビデンスの高い肝細胞癌化学療法の情報の蓄積が必要である。
| 薬剤群別 |
症例数 |
奏効率（％） |
文献ID |
Study design |
EVレベル |
||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 全身 | 単剤 | ||||||
| doxorubicin | 106 |
3.3 |
LF03063 |
RCT | Level 1b | ||
| doxorubicin | 35 |
28 |
LF03311 |
RCT | Level 1b | ||
| doxorubicin | 66 |
24.5 |
LF03238 |
CCT | Level 4 | ||
| doxorubicin | 52 |
11 |
LF03265 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| VP-16 | 18 |
||||||
| vindesine | 16 |
0 |
LF02613 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| epirubicin | 52 |
9 |
LF01957 |
Case-Control Study | Level 4 | ||
| 5-FU | 25 |
28 |
LF02614 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 5-FU | 20 |
0 |
LF01884 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| mitoxantrone | 74 |
8 |
LF03107 |
CCT | Level 4 | ||
| CDDP | 17 |
||||||
| CDDP | 42 |
2.3 |
LF06222 |
Case Series | Level 4 | ||
| CDDP | 28 |
15.4 |
LF02770 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| etoposide | 24 |
5 |
LF06217 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| etoposide | 18 |
0 |
LF06220 |
Case Series | Level 4 | ||
| gemcitabine | 28 |
17.8 |
LF02087 |
Case-Control Study | Level 4 | ||
| gemcitabine | 17 |
0 |
LF07144 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| topotecan | 36 |
13.9 |
LF02416 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| irinotecan | 14 |
7 |
LF01953 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| paclitaxel | 20 |
0 |
LF02272 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 全身 | 多剤 | ||||||
| epirubicin, VP-16 | 36 |
39 |
LF02402 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| gemicitabine, doxorubicin | 50 |
11.8 |
LF07139 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| epirubicin, CDDP, 5-FU | 21 |
14.5 |
LF07141 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 肝動注 | 単剤 | ||||||
| doxorubicin | 72 |
60 |
LF02215 |
RCT | Level 1b | ||
| epirubicin | 20 |
8 |
LF02419 |
CCT | Level 2a | ||
| IFEX | 19 |
37.5 |
LF02382 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP | 67 |
37 |
LF01885 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 肝動注 | 多剤 | ||||||
| oxaliplatin, topotecan | 13 |
77 |
LF01870 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP, etoposide | 26 |
38 |
LF01918 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| etoposide, CDDP, 5-FU, | 28 |
46 |
LF06216 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| doxorubicin | |||||||
| CDDP, 5-FU（low FP） | 9 |
44.4 |
LF06214 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP, 5-FU（low FP） | 21 |
14.3 |
LF06215 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP, 5-FU（low FP） | 52 |
71 |
LF00319 |
Case-Control Study | Level 3 | ||
| CDDP, 5-FU（low FP） | 7 |
33 |
LF06274 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP, 5-FU（low FP） | 48 |
48 |
LF07140 |
Case-Control Study | Level 4 | ||
| CDDP, 5-FU（low FP）, LV | 19 |
LV併用56 |
LF07142 |
RCT | Level 1b | ||
LVなし20 |
|||||||
| low FP：5-fluorouracil（5-FU）＋cisplatin（CDDP）, LV： leucovorin, VP-16：etoposide, IFEX：ifosfamide | |||||||
| RCT：randomized controlled trial, CCT：controlled clinical trial | |||||||
薬剤群別 |
症例数 |
奏効率（％） |
文献ID |
Study design |
EVレベル |
||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 全身 | |||||||
| CDDP, IFN | 56 |
13.3 |
LF02516 |
CCT | Level 3 | ||
| doxorubicin, IFN | 22 |
10 |
LF02633 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 5-FU, IFN | 29 |
18 |
LF02729 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| 肝動注 | |||||||
| CDDP, IFN | 68 |
33 |
LF02089 |
RCT | Level 1b | ||
| 5-FU, IFN | 11 |
73 |
LF07147 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP, 5-FU, IFN, MTX, LV | 34 |
45 |
LF01916 |
Cohort Study | Level 4 | ||
| CDDP：cisplatin, IFN：interferon, 5-FU：5-fluorouracil, MTX：methotrexate, LV：leucovorin | |||||||
| CCT：controlled clincal trial, RCT：randomized controlled trial | |||||||
第4章「おわりに」へ | ページトップへ | 第5章前文へ