肝癌診療ガイドライン

 

第6章:経皮的局所療法

はじめに

文献の選択

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

日本肝癌研究会の追跡調査からの解析（n＝12,888）では，単発2 cm未満の症例で臨床病期（clinical stage；CS）I（現行のliver damage A）では肝切除の治療成績がPEIより良好（p＝0.01）であるが，CS II 以上では肝切除とPEIは有意差はない。一方，単発で2 cmより大きい症例ではCSによらず肝切除の治療成績が良好である。2個の2 cmより大きいCS II（liver damage B）においても肝切除の治療成績が良好である（LF00178 ^1）Level 2b）。

また，国内18施設の肝細胞癌患者（n＝3225）の後ろ向き研究では，3 cm以下3個以下の症例でCS I（liver damage A）では5生生存率は肝切除とPEIで同等であった。CS II（liver damage B）ではPEIの生存率が高い（LF00472 ^2）Level 2b）。

肝硬変を伴った単発5 cm以下の肝細胞癌患者の後ろ向き研究では，肝切除（n＝120），PEI（n＝155），無治療（n＝116）に分けて検討したところ，Child A，Bともに3年生存率は肝切除とPEIで同等であった（LF00600 ^3）Level 2b）。

さらに，肝硬変を伴った単発4 cm以下の肝細胞癌患者のコホート研究で，肝切除（n＝33），PEI（n＝30）に分けて比較したところ，肝切除群の肝予備能が有意に良好であったにも関わらず，生存率に有意差がなかった。ただし，径3〜4 cmの腫瘍に限り，PEI群の再発率は肝切除より有意に高率であった（LF00735 ^4）Level 2a）。

また，PEI の局所再発率は腫瘍径3 cmを超えると高くなる（LF01555 ^5）Level 2a）。

【解　説】

PEIと肝切除を比較した場合，日本肝癌研究会の追跡調査の解析では，単発2 cm未満のliver damage Aと単発2 cm超のliver damage A，B，Cおよび2個2 cm超のliver damage Bにおいて肝切除はPEIを凌ぐ治療成績（生存率）であり，PEI単独治療のよい適応は2 cm未満のliver damage Bの症例ということになる。

一方，国内18施設の後ろ向き研究では，3 cm以下3個以下の症例ではPEIの治療成績は肝切除と同等かこれを凌ぐものである。ことに，liver damage BはPEIのよい適応である。

肝硬変を伴った単発5 cm以下の肝細胞癌患者の後ろ向き研究および肝硬変を伴った単発4 cm以下の肝細胞癌患者のコホート研究でも，PEIと肝切除の生存率に差がないとされているが，いずれも対象症例数が少ない。

また，生存率のみならず，局所制御の観点からみても，腫瘍径3 cmを超えるとPEI の局所再発率が高くなる。

以上より，PEI単独治療のよい適応を2 cm以下とするか3 cm以下とするかには議論があろうが，対象とした症例数と細分化した検討内容から考察すると，liver damage B の2 cm未満の肝細胞癌としてよいのではないかと考える。

【参考文献】

• 1）LF00178 ^）Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology 2000；32（6）：1224─9.
• 2） LF00472 Ryu M, Shimamura Y, Kinoshita T, Konishi M, Kawano N, Iwasaki M, et al. Therapeutic results of resection, transcatheter arterial embolization and percutaneous transhepatic ethanol injection in 3225 patients with hepatocellular carcinoma: a retrospective multicenter study. Jpn J Clin Oncol 1997；27（4）：251─7.
• 3） LF00600 Livraghi T, Bolondi L, Buscarini L, Cottone M, Mazziotti A, Morabito A, et al. No treatment, resection and ethanol injection in hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis of survival in 391 patients with cirrhosis. Italian Cooperative HCC Study Group. J Hepatol 1995；22（5）：522─6.
• 4） LF00735 Castells A, Bruix J, Bru C, Fuster J, Vilana R, Navasa M, et al. Treatment of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a cohort study comparing surgical resection and percutaneous ethanol injection. Hepatology 1993；18（5）：1121─6.
• 5） LF01555 Ishii H, Okada S, Nose H, Okusaka T, Yoshimori M, Takayama T, et al. Local recurrence of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 1996；77（9）：1792─6.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

Sekiら ^1）は2 cm以下の単発の肝細胞癌に対する治療をPMCT（n＝48）とPEI（n＝42）に分けて後ろ向きに検討した。12〜72カ月の追跡で5年生存率は，高分化型肝細胞癌の患者では70％と78％であったが，中・低分化型の患者では78％と35％であり，中・低分化型に対してはPMCTはPEIより優れた治療であると考えられた（LF00256 ^1）Level 2b）。

Horigomeら ^2）は3 cm以下の単発の肝細胞癌に対する治療をPMCT（n＝43）とPEI（n＝45）に分けて検討した。平均26カ月の追跡で生存率や再発率には差がなかった。PMCTの再発危険因子は腫瘍径，PEIの再発危険因子は分化度であった。15 mm以下の肝細胞癌に対しては，PMCTはPEIより優れており，高分化型ではPMCTとPEIは同等な治療成績であった（LF01363 ^2）Level 1b）。

Sekiら ^3）は2 cmより大きく3 cm以下の肝細胞癌に対してTACEとPMCTの併用療法を施行し，12〜31カ月の追跡期間中に局所再発を認めなかった（LF01285 ^3）Level 5）。

【解説】

PMCTに関しては多症例の検討が少ない。その多くは2〜3 cmの比較的腫瘍径の小さな肝細胞癌に関する論文であり，PEIとの比較である。

Sekiらの報告によれば，中・低分化型肝細胞癌に関しては，PMCTはPEIを凌駕する治療成績である。また，TACEとPMCTの併用療法により，少ない治療機会で効率のよい治療が期待できる。

【参考文献】

• 1） LF00256 Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, Imamura M, Tamai T, Nishimura A, et al. Percutaneous microwave coagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: comparison with percutaneous ethanol injection therapy. Cancer 1999；85（8）：1694─702.
• 2） LF01363 Horigome H, Nomura T, Saso K, Itoh M. Standards for selecting percutaneous ethanol injection therapy or percutaneous microwave coagulation therapy for solitary small hepatocellular carcinoma: consideration of local recurrence. Am J Gastroenterol 1999；94（7）：1914─7.
• 3） LF01285 Seki T, Tamai T, Nakagawa T, Imamura M, Nishimura A, Yamashiki N, et al. Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer 2000；89（6）：1245─51.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

Rossiら ^1）の最初の報告では，腫瘍径3 cm以下の肝細胞癌39例，41結節に対してRFAを施行している。1，2，3，4，5年生存率はそれぞれ94％，86％，68％，40％，40％であり，局所再発率は1年0％，2年4％，3年4％，4年16％，5年16％であった（LF00493 ^1）Level 4）。

Livraghiら ^2）は腫瘍径3 cm以下の肝細胞癌86症例（112結節）を用いてRFAとPEIの治療効果に関する比較試験を行っている。その結果，RFAはPEIに比し少ない施行回数（1.2/結節vs. 4.8/結節）で高い完全壊死率（90％ vs. 80％）が得られたが，合併症発現率も高かった（12％ vs. 0％）と報告している（LF00324 ^2）Level 2a）。

腫瘍径3 cmを超える肝細胞癌に対する治療成績に関してもLivraghiら3）の報告がある。3.1〜9.5 cmの肝細胞癌をnoninfiltrating tumorとinfiltrating tumorに分け，さらにそれぞれを3.1〜5 cmと5 cm超に分けて壊死率を検討したところ，noninfiltrating tumor，3.1〜5 cmの完全壊死率は71％，noninfiltrating tumor，5 cm超の完全壊死率は25％，infiltrating tumor，3.1〜5 cmの完全壊死率は45％，infiltrating tumor，5 cm超の完全壊死率は23％であった。また，重篤な合併症は2例（死亡1例，開腹を必要とした出血1例）にみられた（LF01348 ^3）Level 4）。

【解説】

腫瘍径が3 cm以下の場合はRFAの完全壊死率は高率であるが，腫瘍径が大きくなるに従い完全壊死率は低くなる。と同時に重篤な合併症を伴う可能性が高くなる。現在のところ，一般的には3 cm，3個以下あるいは最大径5 cm以下単発の腫瘍が一応の適応基準とされているが，3 cm以上の肝細胞癌で局所遺残なく根治的制御が得られるかどうかの明確なエビデンスはない。

RFAには大きく分けるとcool tipの1本針と展開型の針があるが，最近はより大きく凝固しようという傾向がある。3 cm径の凝固範囲が得られる針が現在は主流であるが，5 cm径，7 cm径の凝固範囲を目的とする針も開発されている。今後，こうした針を使用した場合の奏効率，合併症，遠隔成績を検討していく必要がある。今後解決すべき点は，何cmまでRFAによって根治的に遺残なく治療できるかである。

【参考文献】

• 1） LF00493 Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, Quaretti P, Garbagnati F, Squassante L, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996；167（3）：759─68.
• 2） LF00324 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999；210（3）：655─61.
• 3） LF01348 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Ierace T, Solbiati L, et al. Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000；214（3）：761─8.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

PEIの治療後の局所再発率は，最大腫瘍径5〜39 mmの170結節の肝細胞癌を対象としたIshiiら^1）の報告では1，2，4年で6.6％，14.2％，14.2％であった。特に30 mmを超える腫瘍での局所再発率が高率であった（LF01555 ^1）Level 2a）。Livraghiら^2）の報告した多施設共同研究では，平均観察期間36カ月で1,038結節中176結節（17％）に局所再発を認めている。ただし，対象には5 cm以上の肝細胞癌も含まれている（LF01636 ^2）Level 2a）。

また，2 cm以下の単発肝細胞癌症例でPEIとPMCTの局所再発率を比較すると，中・低分化な肝細胞癌においてはPEI の治療部と同一の亜区域内再発は40％と高率だが，PMCTでは8％と低率であったと報告されている（LF00256 ^3）Level 2b）。

一方，RFAの治療後の局所再発率は平均観察期間19カ月で3.6％（平均腫瘍径2.8 cmの経皮的RFA症例と平均腫瘍径4.6 cmの開腹下RFA症例を含む）（LF01279 ^4）Level 4），平均観察期間23カ月で5％（腫瘍径3.5 cm以下）であった（LF00493 ^5）Level 5）。

【解説】

PEI後の局所再発の大多数は3年以内に認められ，局所再発率は腫瘍径が3 cmを超えると高率になる。また，中・低分化な肝細胞癌に対するPEIの局所再発率は高率であるが，PMCTでは腫瘍の分化度は局所再発に影響しない。RFAに関しては3 cmを超える腫瘍であっても局所再発率は5％前後にとどまるようだが，さらに長期間の観察が望まれる。

【参考文献】

• 1） LF01555 Ishii H, Okada S, Nose H, Okusaka T, Yoshimori M, Takayama T, et al. Local recurrence of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 1996；77（9）：1792─6.
• 2） LF01636 Livraghi T, Giorgio A, Marin G, Salmi A, de Sio I, Bolondi L, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995；197（1）：101─8.
• 3） LF00256 Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, Imamura M, Tamai T, Nishimura A, et al. Percutaneous microwave coagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: comparison with percutaneous ethanol injection therapy. Cancer 1999；85（8）：1694─702.
• 4） LF01279 Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas Vauthey J, Vallone P. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000；232（3）：381─91.
• 5） LF00493 Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, Quaretti P, Garbagnati F, Squassante L, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996；167（3）：759─68.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

PEIの重篤な合併症の発生頻度は1.7〜3.2％で，死亡率は0.09〜0.4％と報告されている（LF01636 ^1）Level 2a，LF01543 ^2）Level 5）。疼痛や発熱は約半数にみられるが，そのほとんどは一過性で対症的な治療で軽快する。重篤な合併症としては腹腔内出血，胆管内出血，閉塞性黄疸，腹壁播種，腹腔内播種，肝梗塞，血胸，胸水，肝膿瘍，肝被膜下血腫，bilomaなどが報告されている。

一方，PMCTの重篤な合併症の発生頻度は5〜14.2％と報告され，その頻度は腫瘍径が4 cmを超えると有意に高くなる（LF01493 ^3）Level 4）。腹部の熱感はほぼ全例で，疼痛は約40％の症例で認める。重篤な合併症としては腹腔内出血，胆管狭窄，腹腔内播種，腹水，胸水，肝膿瘍，肝被膜下血腫，biloma，肝不全，皮膚穿刺部の熱傷などが報告されている。

さらに，RFAの重篤な合併症の発生頻度は10〜12％と報告されている（LF01279 ^4）Level 4，LF00324 ^5）Level 2a）。重篤な合併症としては腹腔内出血，胆管内出血，胆嚢炎，血胸，胸水，肝膿瘍，biloma，皮膚穿刺部の熱傷などが報告されている。

【解説】

上記に述べた報告の対象症例の大多数は肝硬変を合併している。治療対象となった平均腫瘍径はさまざまであるが，必ずしもPEIの対象となった平均腫瘍径が小さくはなかった。また，種々の治療法において，臨床応用された当初の合併症は高頻度となりがちであるので，RFAにおける合併症の頻度に関しては今後の検討が必要であろう。いずれにしても，現段階ではPMCTやRFAに比してPEIは合併症の少ない安全な治療法であるといえる。

【参考文献】

• 1） LF01636　Livraghi T, Giorgio A, Marin G, Salmi A, de Sio I, Bolondi L, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995；197（1）：101─8.
• 2） LF01543　Di Stasi M, Buscarini L, Livraghi T, Giorgio A, Salmi A, De Sio I, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma. A multicenter survey of evaluation practices and complication rates. Scand J Gastroenterol 1997；32（11）：1168─73.
• 3） LF01493　Shimada S, Hirota M, Beppu T, Matsuda T, Hayashi N, Tashima S, et al. Complications and management of microwave coagulation therapy for primary and metastatic liver tumors. Surg Today 1998；28（11）：1130─7.
• 4） LF01279　Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas Vauthey J, Vallone P. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000；232（3）：381─91.
• 5） LF00324　Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999；210（3）：655─61.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

1991年にTanakaら ^1）は3.0〜9.0 cm大の肝細胞癌に対するTAEとPEIの併用療法（TAE後にPEIを追加する治療法）は，肝切除のリスクの高い症例にとっては，肝切除に替わり得る治療法であると発表した（LF01779 ^1）Level 5, LF01754 ^2）Level 2a）。その後3cm超の肝細胞癌に対するTAEとPEIの併用療法の長期予後が良好であると報告している（LF01432 ^3）Level 4）。

Bartolozziら ^4）は，3.1〜8 cmの肝細胞癌に対するTACEとPEIの併用療法とTACE単独の前向き，ランダム化研究を行い，生存率に有意差はなかったが，無再発生存は併用療法の方が優れていたと報告している。また，TACE単独群では2〜5回の治療を繰り返すことにより，1年後に肝予備能の悪化が認められた（LF01635 ^4）Level 1b）。

Lencioniら ^5）も3.1〜8 cmの肝細胞癌に対するTACEとPEIの併用療法の前向き研究を行い，良好な局所コントロール（complete responseは82％）と良好な長期予後（1年生存率 92％，3年生存率69％，5年生存率 47％）を報告している（LF01445 ^5）Level 4）。

【解説】

3 cm以上の肝細胞癌に対するTA（C）EとPEIの併用療法はTA（C）E単独治療と比べて，治療効果が良好で，局所再発も少なく，予後も良好であった。

【参考文献】

• 1） LF01779 Tanaka K, Okazaki H, Nakamura S, Endo O, Inoue S, Takamura Y, et al. Hepatocellular carcinoma: treatment with a combination therapy of transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection. Radiology 1991；179（3）：713─7.
• 2） LF01754 Tanaka K, Nakamura S, Numata K, Okazaki H, Endo O, Inoue S, et al. Hepatocellular carcinoma: treatment with percutaneous ethanol injection and transcatheter arterial embolization. Radiology 1992；185（2）：457─60.
• 3） LF01432 Tanaka K, Nakamura S, Numata K, Kondo M, Morita K, Kitamura T, et al. The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 1998；82（1）：78─85.
• 4） LF01635 Bartolozzi C, Lencioni R, Caramella D, Vignali C, Cioni R, Mazzeo S, et al. Treatment of large HCC: transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol injection versus repeated transcatheter arterial chemoembolization. Radiology 1995；197（3）：812─8.
• 5） LF01445 Lencioni R, Paolicchi A, Moretti M, Pinto F, Armillotta N, Di Giulio M, et al. Combined transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection for the treatment of large hepatocellular carcinoma: local therapeutic effect and long-term survival rate. Eur Radiol 1998；8（3）：439─44.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

肝硬変合併の単発の大きな肝細胞癌（3.8〜6.8 cm：平均5.2 cm）に対して，segmental TAE後3日以内にRFAを施行することにより壊死範囲を拡大する試みが報告されている（LF01410 ^1）Level 4）。

Rossiら ^2）は肝動脈バルーン閉塞下でのRFA（n＝40）もしくは TAE後のRFA（n＝22）により，直径3.5〜8.5 cmの肝細胞癌が1および2 sessionのRFAで治療可能であったと報告している。ただし，1年間で19％に局所再発を認めた。1年生存率は87％で，重篤な合併症は生じなかった（LF00216 ^2）Level 4 ）。

Yamasakiら ^3）は4 cm未満の肝細胞癌において，肝動脈バルーン閉塞下でのRFA（4症例，5結節）と通常のRFA（6症例，7結節）を比較し，壊死範囲の拡大を認めている（長径38.2±2.8 mm vs. 30.0±4.1 mm：p＝0.009，短径35.0±1.7 mm vs. 27.0±4.3 mm：p＝0.006）。重篤な合併症は生じなかった（LF00034 ^3）Level 2a）。

【解説】

3 血流による冷却効果を軽減することにより，RFAにおける壊死範囲の拡大を意図して，上記のような種々の臨床研究が行われている。いずれの報告でも壊死範囲の拡大は認められるものの，予後の改善に関しては観察期間が短いため結論が出ていない。

【参考文献】

• 1） LF01410 Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M, Quaretti P, Zangrandi A. Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma. Ultraschall Med 1999；20（2）：47─53.
• 2） LF00216 Rossi S, Garbagnati F, Lencioni R, Allgaier HP, Marchiano A, Fornari F, et al. Percutaneous radio-frequency thermal ablation of nonresectable hepatocellular carcinoma after occlusion of tumor blood supply. Radiology 2000；217（1）：119─26.
• 3） LF00034 Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, Kusano N, Hironaka K, Okita K. Percutaneous radiofrequency ablation therapy with combined angiography and computed tomography assistance for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2001；91（7）：1342─8.

 

第６章:経皮的局所療法

【サイエンティフィックステートメント】

Livraghiら ^1）の報告では腫瘍径3 cm以下の肝細胞癌に関して，RFAはPEIに比し少ない施行回数（1.2/結節vs. 4.8/結節）で高い完全壊死率（90％ vs. 80％）が得られたが，合併症発現率も高かった（12％ vs. 0％）（LF00324 ^1）Level 2a）。

また，Ikedaら ^2）も同様に，腫瘍径3 cm以下単発の肝細胞癌に関して，RFAはPEIに比し少ない施行回数（1.5/結節vs. 4.0/結節）で高い完全壊死率（100％ vs. 94％）が得られたと述べている。合併症としては胆管炎をPEI症例に認めたが，トランスアミナーゼの上昇はRFA群において有意に高値を示した。平均在院日数はRFAの方が短い（LF00093 ^2）Level 2b）。

【解説】

RFAはPEIに比し少ない施行回数で高い完全壊死率が得られる。また，先に述べたようにRFAの局所制御能はPEIを凌ぐ。しかし，現時点では，観察期間が不十分あるいは対象症例がさまざまな臨床試験・症例検討しかなく，RFAがPEIより高い生存率をもたらすか否かは不明である。今後，無作為比較試験を実施し腫瘍に対する奏効率だけでなく，遠隔成績を比較する必要がある。

【参考文献】

• 1） LF00324 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999；210（3）：655─61.
• 2） LF00093 Ikeda M, Okada S, Ueno H, Okusaka T, Kuriyama H. Radiofrequency ablation and percutaneous ethanol injection in patients with small hepatocellular carcinoma: a comparative study. Jpn J Clin Oncol 2001；31（7）：322─6.